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中国生物制药 HER2 双抗 ADC 临床申请获受理

2022年9月20日,正大天晴顺欣制药公司创新生物药注射用 TQB2102 申报 IND 已受理,适应症为晚期恶性肿瘤,规格为 100mg/瓶。


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研发背景

HER2,全称人表皮生长因子受体2, HER2 作为 ErbB 家族的一种膜结合酪氨酸激酶,与其它家族成员不同,它缺乏内源性的配体,HER2通过与ERBB家族其他成员的异源二聚作用,激活 PI3K、MAPK、JAK/STAT 等信号转导通路,促进细胞增殖和存活,是最重要的癌症驱动基因之一。HER2 阳性在这些癌症中占比约为:乳腺癌15-30% 、胃癌 7-34%、卵巢癌 20-30%、子宫内膜癌 1-47%、膀胱癌 23%、肺癌 20%、宫颈癌 21%、胰腺癌 26% 等 HER2 靶向治疗已成功应用于乳腺癌、胃癌和胃食管交界处癌。目前针对 HER2 阳性乳腺癌的一线用药为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗,二线用药为 ADC 药物 T-DM1、拉帕替尼以及吡咯替尼,三线用药为 ADC 药物 ENHERTU;HER2 阳性胃癌的一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗联合治疗,二线方法是曲妥珠+紫杉醇联合治疗,三线用药为ADC药物ENHERTU。但是 HER2 阳性肿瘤患者在三线 ADC 药物治疗后面临着无药可用的境况,同时目前HER2靶向治疗仅仅针对 HER2 阳性病人,对于 HER2 中、低表达的病人(IHC2+/FISH-,IHC1+)缺乏有效的治疗方案。


综上,在临床中针对 HER2 靶向治疗仍存在巨大的未满足需求:1)HER2 阳性乳腺癌与胃癌在已有药物治疗后耐药病人;2)HER2 中低表达(包括IHC2+,IHC1+)实体瘤病人。


优势特点

靶向 HER2 双抗 ADC 是一种靶向 HER2 两个非重叠表位 ECD2 及 ECD4 的抗体偶联药物(ADC),具有以下优势:增加肿瘤细胞表面抗体结合量,增强 HER2 的内化,增强的 ADCC 效应,靶向释放毒素杀伤肿瘤细胞,ADC 具有旁观者效应。这些特征使 HER2 双抗 ADC 与单抗及单抗 ADC 相比对肿瘤细胞具有更强的结合、内化效率和杀伤作用,对 HER2 中低表达的肿瘤具有优势;同时双表位的特异性和 ADC 的作用机制能够有效解决单抗及单抗的耐药性。


注射用 TQB2102 是靶向 HER2 双抗 ADC 药物。由人源化 HER2 IgG1 双抗通过连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。注射用TQB2102静注入血后抗体部分与 HER2阳性肿瘤细胞表面 ECD2、ECD4 结合,ADC 复合物经细胞内吞并转运到溶酶体,连接子经酶切后释放出小分子药物,导致DNA损伤和细胞死亡。此外,体外研究显示,注射用 TQB2102 可抑制HER2信号通路,具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用,并且小分子药物能通过旁杀效应杀死相邻细胞。


非临床研究表明:注射用 TQB2102 可以显著抑制 HER2 低表达的人胰腺癌细胞、中表达的人乳腺癌和肺癌细胞、高表达的人乳腺癌细胞和人胃癌以及 T-DM1 耐药细胞株的增殖,体内可抑制上述肿瘤在裸小鼠上的生长。


市场前景

目前已有多家国内外公司开发了靶向 HER2 双抗 ADC 药物,研究最快的进入临床阶段,正在对多种恶性肿瘤进行临床研究。国内外暂无靶向HER2双抗 ADC 的产品上市,预期 TQB2102 单抗将在恶性肿瘤领域体现出显著的疗效,上市后将满足国内临床重要需求,为我国患者提供安全有效、价格低廉的特异性治疗药物,具有广阔的市场前景。